必讀 | FDA橙皮書里的RLD與RS你了解嗎?
欄目:行業動態資訊 發布時間:2018-12-12
FDA對藥物申請主要分為兩大類:新藥申請(NDA,new drug application或大分子生物藥BLA)和簡略新藥申請(ANDA,abbreviated new drug application)。其中,NDA可遵從FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2),而ANDA遵從FD&C 505 (j)。具體可參見下表:

2015排列三走势图带连 www.umtld.icu FDA對藥物申請主要分為兩大類:新藥申請(NDA,new drug application或大分子生物藥BLA)和簡略新藥申請(ANDA,abbreviated new drug application)。其中,NDA可遵從FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2),而ANDA遵從FD&C 505 (j)。具體可參見下表:


從上表可看出,505 (b) (1)與505 (b) (2)的區別在于藥學研究的資料:505 (b) (1)要求申請者自行提供全套的藥物安全性、有效性資料;505 (b) (2)也要求提供,但這些資料可來源于權威的文獻或FDA發布的資料,而不需申請者自行全部重新研究。一般像新適應癥、新制劑或新生產商變化、劑型變化、規格變化、給藥途徑或給藥方案變化、活性成分(例如不同的鹽)變化、或新的或更高數量的活性成分的變化等可考慮505 (b) (2)申請途徑。仿制藥(ANDA)的申請則不需要提供藥物的安全性、有效性等資料,可基于FDA已批準藥物的藥物臨床數據(如RLD)證明它與RLD在某些方面是一樣的(如BE)。仿制藥需與RLD具有一樣的活性成分、適用癥、服用方式、劑型、規格、說明書;而在獲得ANDA之前,ANDA申請者需弄清被仿制的對象(即對照制劑,如RLD)是誰,并且證明與之具有生物等效性。



目錄藥品(Listed Drug,LD)


目錄藥品是指列于FDA橙皮書目錄中的藥品,它既包括通過505 (b) (1)和505 (b) (2)途徑獲得批準的NDA,也包括批準的仿制藥ANDA,以批準時間為起始時間;以產品規格為單位,每一個規格表示不一樣的產品。

FDA批準的每一個產品都會列于橙皮書中,或于“處方藥Rx”目錄中,或于“非處方藥OTC”目錄中,或于“撤市產品DISCN”目錄中。其中,撤市產品是指已被FDA批準但不再上市的產品,一般是因產品銷量問題而撤市;而對于因產品自身的安全性、有效性問題而撤市的產品,會直接剔除橙皮書中。



參比制劑(Reference Listed Drug,RLD)


RLD是指ANDA申報中參照FDA指定的已批準的藥物,一般在橙皮書中列出來;申請ANDA的藥物需與之具有相同的活性成分、適用癥、服用方式、劑型、規格、說明書。一般FDA不會選擇505 (b) (2)途徑下獲取的NDA作為RLD,即使它與505 (b) (1)途徑下獲取的NDA具有相同的活性成分、劑型、服用方式等等,因為505 (b) (2)部分數據來自于他人之手,并非申請者自行全部完成。但是,有時為了引入仿制藥的競爭、提高藥品的可及性,尤其是因增加不同適應癥而被批準的505 (b) (2)NDA,FDA也會根據需要指定該505 (b) (2)申請者的產品做為額外的RLD。RLD一旦被選定,ANDA申請者就需根據FDA指定該藥品的RLD為基礎進行仿制。


準備申請ANDA前首先選擇藥品的RLD,一般可在FDA的橙皮書中可查詢到。如果FDA沒有指定某藥品的RLD,潛在的ANDA申請者可向FDA咨詢關于指定該藥品RLD的事情。如果潛在的ANDA申請者選擇一個不是FDA指定的RLD、但與RLD具有藥學等效性的某個已被批準的藥物作為參比制劑,ANDA申請者需根據相關法規向FDA遞交“公民請愿書(citizenpetition)”,申請補加額外的RLD,額外的RLD被FDA批準后才可使用。如果某藥品的RLD出現在“已終止藥品目錄Discontinued Section”中,且FDA也未說明該RLD撤市是因為銷量問題還是因為產品自身的安全性、有效性問題而終止生產,ANDA申請者需提交公民請愿書,同時ANDA申請者需尋求該RLD撤市的原因是否為安全性、有效性問題,而申請書中需含有足夠的證明能說明RLD撤市的原因是因為銷量問題,而非自身的安全性、有效性問題。


若ANDA申請者選擇了某個藥品的RLD并進行仿制,且已進行ANDA申報,則是不允許更換RLD;除非是重新申請一個ANDA,并且基于FD&C Act 505 (j)進行申報。 



對照制劑(Reference Standard,RS)


RS是FDA選擇的一種特殊制劑產品,所有ANDA申請者均需與之進行體內生物等效性試驗,用以支持ANDA的獲批。為了ANDA的開發,FDA通常只選擇一個對照制劑,以確保該仿制藥與RLD及其它仿制藥最大程度的一致性。一般FDA會首先將RLD作為對照制劑;若產品有多個規格,則只選擇被批準藥物的最大規格作為對照制劑。如果FDA批準多個產品規格,但僅選擇其中一個規格作為對照制劑,那么ANDA申請者可選擇其它規格用于除了生物等效性試驗之外的實驗研究(如溶出試驗)。如果RLD因銷售原因(而非產品本身的安全性&有效性原因)撤市,FDA則會重新選擇前期某個以RLD作為對照制劑而進行仿制的ANDA作為對照制劑;如果有多個ANDA廠家符合這個條件,且活性成分、劑型、服用方式、規格都一致,FDA會選擇市場銷量最大的一家作為對照制劑。


以前,FDA會考慮以下幾個方面來決定是否選擇一個新的對照制劑:

  • 是否已批準的對照制劑不再銷售;

  • 已批準的RLD撤市是因為市場銷量原因還是因為自身的安全性、有效性原因;

  • 是否重新選擇一個新的對照制劑,就能防止某些特殊藥品或某些種藥物的市場短缺。


現在,FDA還會考慮目前市面上的對照制劑數量是否受到限制,以至于部分潛在的ANDA申請者難以獲得足夠數量的對照制劑用于體內生物等效性研究,這種情況下,FDA也會考慮是否選擇一個新的對照制劑,即使現有的對照制劑并不位列于橙皮書“已終止藥品目錄”中。


FDA一般會首先選擇與已撤市的RLD具有治療等效性、且市場銷量最大的一家作為新的對照制劑。但有時也會考慮其它情況,如,是否該潛在對照制劑涵蓋了所有RLDs的全部規格(如上所述,有些品種可能不只一個規格或廠家被選為RLD)。


如果潛在ANDA申請者發現:①FDA沒有選擇對照制劑;②認為其它產品比FDA指定的對照制劑更合理;③FDA已指定的對照制劑位列于“已終止藥品目錄”中,但FDA還未指定一個新的對照制劑出來,潛在ANDA申請者可向FDA遞交相應的“適用性請愿書controlled correspondence”,獲得FDA批準的回復信后才可引用原請愿和回復信中提及的對照制劑。如果FDA批準了一個新的對照制劑,那么,即使前期對照制劑(如已撤市的RLD)恢復上市,新選擇的對照制劑通常情況下還是會保留為對照制劑。



參比制劑 Vs 對照制劑


綜上所述,RLD為仿制藥仿制的對象,ANDA需與之成分、說明書、適用癥等保持一致;對照制劑RS為仿制藥進行BE的對照對象,所有的ANDA均需與之進行生物等效性試驗。


對照制劑一般情況下為RLD,但有時為仿制藥ANDA。FDA強調,對于那些被指定為對照制劑的ANDA并非為“第二個RLDs”,這種說法是錯誤的。FDA經常收到“公民請愿書”中提及,要求FDA指定第二個RLD,而事實上該ANDA申請者的本意是要求指定新的對照制劑。更關鍵的是,“第二個RLDs”這個術語容易給ANDA申請者造成誤解,會以為他們的ANDA除了需與對照制劑具有生物等效性外,其它方面也應與之一致或類似。對此,FDA強調,盡管FDA選擇的對照制劑是為了方便ANDA申請時生物等效性試驗的確認,但其它方面的研究仍需與RLD進行比較,應符合505(j)相同性要求。因此,ANDA的說明書信息及處方信息應與RLD進行比較,而非對照制劑;同時ANDA申請者應兼顧RLD的專利期和市場獨占期問題。


關于提交申報資料表FDA 356h中基本信息的填寫:如果ANDA申請時是以RLD為參考的,那么,基本信息應是RLD;如果ANDA申請時所選的FDA指定的對照制劑非RLD,那么,基本信息應不是該對照制劑的信息,至于是否仍是RLD,FDA則未直接說明。其它部分的信息,如1.12.11、2.7.1、5.2和5.3.1,仍是以對照制劑為主要參考(RLD與RS一致,則為RLD;不一致,則為RS)。


從2017年起,FDA有意將橙皮書中已批準的藥物闡述清哪些是RLD哪些是RS。在橙皮書電子版中,有專門的欄目注明是RLD和RS;在橙皮書打印版中,RLD和RS會被不同標記標注,如RLD會使用“+”標記。



參考資料

1. Referencing Approved Drug Productsin ANDA Submissions

2. Understanding the 505 (b) (2) approvalprocess